金锐：随机双盲对照试验得到阴性结果，是因为没有遵循中医理论

　　【中医中药（图源Pixabay-vivi14216）】

　　前段时间，一个随机对照试验成为了中医界的热点。原因之一，是这个随机对照试验发表在了一个高分SCI杂志上。原因之二，是这个随机对照试验的结果，是一个阴性结果。

　　【论文题目】

　　一时间，争议四起，各种观点纷至沓来。

　　观点一认为，国外高分SCI文章发表了中医药研究成果，无论怎样，这都是一件好事，说明别人在接受我们。

　　观点二认为，阴性结果也能发表文章，说明国外的科研氛围真的好客观，不是非得要阳性结果才能发。

　　观点三认为，这个随机对照试验虽然没能证明方药的有效性，但是证明了方药的安全性，也不错了。

　　观点四认为，这个高分SCI杂志之所以发表这篇文章，就是要让全世界看到中医中药的无效，他们就是故意的。

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　　好吧，今天我们斗胆再来新增一种观点，那就是：不遵循中医药理论，临床试验得到阴性结果是正常的，甚至，是必然的。

　　换句话说，这篇文章可能以反面案例告诉我们：中医药研究，一定要遵循中医药理论。不遵循中医药理论的后果，就是得不到阳性结果。

　　好，接下来，我们就具体展开来讲，为什么这个研究，没有遵循中医药理论。

　　首先，明确一点，随机双盲对照试验是发现和验证药物临床功效的一种方法。这个方法，西医可以用，中医也可以用。只不过，怎样用好、用对这个方法，怎样解读某一个具体临床试验结果的真实含义，需要认认真真地好好讲清楚。

　　个人意见，仅供思考。合理的讨论与争鸣是学术圈健康发展的必要条件，希望大家理性对待。说得不对的，还请海涵。

　　（一）

　　众所周知，中医理论认识和治疗疾病的特点，是辨证论治。

　　尽管我们现在的很多中成药组方越来越大，越来越像散弹枪；尽管我们现在的新药研发策略，也有一种对病不对证的趋势。但是呢，从总体的中医临床诊疗角度看，还是讲究辨证论治的。

　　无论什么样的疾病，都要根据患者的证型来选药，无论是内科病还是外科病，无论是急性病还是慢性病，皆如此。

　　所以，急性脑出血，也不例外。

　　根据中华中医药学会《中医内科常见病诊疗指南》，中风病急性期的基本证型有风痰阻络证、风火上扰证、痰热腑实证、痰热内闭证、痰蒙清窍证和元气败脱证。

　　不同的证型有不同的治疗方药，风痰阻络证是化痰通络汤加减，风火上扰证是天麻钩藤饮加减，痰热腑实证是星蒌承气汤加减，痰热内闭证是羚羊角汤加减，痰蒙清窍证是涤痰汤加减，元气败脱证是参附汤加减。

　　可是呢，这个多中心、双盲的随机对照试验，竟然，没有区分入组患者的中医证型！

　　在研究文章全文搜索“ZHENG”，得到的只是两个人名。在全文搜索“syndrome”，得到的只是两个机构名。而在全文搜索“differentiation”后发现，什么也没有。

　　研究使用了很多国际化的量表，却只字未提急性脑出血患者是有不同的中医证型的。这样做呢，显然符合国际规范，但显然不符合中医理论。我们不知道这样考虑的原因是什么，也许，回避了对于西医来说难以理解的中医证型，更有利于在国际期刊上发表吧。

　　所以，该研究第一个未能遵循中医理论的地方，就是没有区分急性脑出血患者的证型。严格意义上看，这可能是违反中医诊疗常规的。

　　可能有人会说，金老师，不区分证型不行吗，一定要区分吗？

　　答：是的，一定要区分。

　　原因很简单，中医治病有一个原则叫做“三因制宜”，也就是因时、因地、因人来制定治疗方案。咱们就单说“因地”这一项吧，大家觉得，北京人群的急性脑出血，和广东人群的急性脑出血、成都人群的急性脑出血，会一模一样吗？

　　当然不会，对吗？因为冷暖干湿环境不一样，因为饮食生活习惯不一样，这是刻在基因里的时空烙印，也是中医临床研究必须要注意的原则性问题。

　　如果是在一个地区做研究，我们还能说，同一个地区的时空环境、饮食结构和人群体质有相似性，我们可以找一个符合该地区最常见证型的治疗方，来开展临床观察。

　　但这个研究是多中心的，来自全国东西南北的很多医疗机构都参与了，这样收集得到的患者群，可能从西医角度看是一样的，但从中医角度看，一定存在差异。这种差异，就可以用证型来标识。

　　我给大家找了几篇急性脑出血流行病学的研究，大家自己看。

　　【文献截图】

　　由此可见，来自广东地区的研究显示，本地区急性脑出血最常见的证型是痰热腑实证和风痰火亢证。来自新疆地区的研究显示，本地区急性脑出血最常见的证型是肝阳上亢证。而来自陕西地区的研究显示，急性脑出血的证型还与患者的体质密切相关，阴虚质人群就是阴虚阳亢，痰湿质人群就是痰风互结，血瘀质人群就是血瘀证。

　　这些研究表明，不同地区、不同人群出现急性脑出血时，中医证型不一样。证型不一样，相应的治疗策略也应该不一样。

　　如果不区分证型，怎么保证入组患者是同一类患者呢，怎么保证入组患者是符合治疗方的适应症呢？

　　用药治病就相当于开锁，如此复杂的锁芯结构，只用一把钥匙能开开吗？

　　【各种各样的锁（图源Pixabay-bgportal）】

　　（二）

　　接下来，我们看第二个问题。

　　不同的临床研究，会根据不同的病种和药物治疗特点，来选择适合的疗效评价指标。西医有西医的指标，中医有中医的指标。这两类指标有一部分是相同的，但也有一部分是不同的。

　　比如说，一般来看，改善理化指标，是西医的优势。而缓解特定症状，是中医的优势。

　　那么，急性脑出血这个疾病，中医关注的特定症状有什么呢？根据《脑出血中医诊疗指南》，急性脑出血关注的症状至少包括：神志昏蒙、半身不遂、口舌歪斜、言语不利、偏身麻木、头晕头痛、面红目赤、口苦咽干、心烦易怒、便干便秘、失眠耳鸣、鼻鼾痰鸣、手足厥冷、抽搐呕血、静卧不温、二便自遗、汗出便溏等。

　　【脑出血中医诊疗指南】

　　不同的症状组合代表不同的证型，不同的证型又关注不同的症状。

　　例如，窍闭证关注的，其实就是神志昏蒙，就是这个人是不是有清醒的神志。痰热腑实证关注的，其实就是大便和体温，就是吃药之后这个人能不能尽快通腑排便。

　　那么，这个随机双盲对照试验选择的疗效评价指标是什么呢？嗯，根据文章，最主要的指标是加权后的mRS评分。什么是mRS评分呢？也就是一种国际通用的等级化量表，用于评估脑血管病变患者的神经功能状态。

　　好，我们来看一下，mRS评分的具体分级标准。

　　【mRS评分量表】

　　看完这个评分量表，大家有什么感觉？

　　对！这是一个通用的量表，适应面广，但针对性不强。对于刚才我们提到的急性脑出血应该关注的那些症状，mRS评分涵盖了其中的一部分（例如神志昏蒙、言语不利、半身不遂），但却涵盖不了另外一部分（例如头晕头痛、面红目赤、口苦咽干、心烦易怒、失眠耳鸣、鼻鼾痰鸣、手足厥冷、静卧不温等）。

　　所以，这个评分量表，可能是不适合用于急性脑出血的中医疗效评价的。

　　比如说，甲、乙两个患者都属于轻度残障（不能完成所有的工作和活动，但可以处理个人事务，不需要他人帮助），而且二人都出现了失眠的问题。其中，甲通过服用中药改善了失眠，而乙没有。

　　这是中药治疗的客观疗效，但从这个量表看，这两个患者的评分是一样的。也就是说，中药对失眠的改善作用，无法通过这个量表体现出来。

　　再比如，丙、丁两个患者都属于重度残障（离开他人帮助不能行走，不能照顾自己的需要），这种情况下，情绪肯定不好，会出现焦虑心烦。其中，丙通过服用中药改善了焦虑心烦，而丁没有。

　　这也是中药治疗的客观疗效，但从这个量表看，这两个患者的评分也是一样的。也就是说，中药对焦虑心烦的治疗作用，也无法通过这个量表体现出来。

　　所谓，吃得好，睡得好，心情好，疾病恢复就好，生活质量就好。吃不好，睡不好，心情不好，啥也别谈。

　　大家看，失眠和心烦是中医治疗急性脑出血时关注的症状，也是中医的优势特色所在，却不能通过这个量表体现出来。用篮球框来衡量足球运动员的射门水平，是不是有问题呢？

　　其实，mRS量表的缺点，人家自己说得很清楚，就是“缺乏细节的日常生活具体指标”、“反应患者短时间内较小功能改变的敏感性较低”。只是我们的科研人员，没有认真研读这些信息，更没有认真思考中医药的优势和特点。所以，不是mRS量表的错，而是研究人员选择的错。

　　好，这就是该研究的第二个缺陷，评价疗效的工具太过粗线条，难以捕捉到中医药的疗效。

　　话说回来，自己做一个适合中医药的量表，有这么难吗？

　　【医学指标的适用性问题（图源Pixabay-congerdesign）】

　　（三）

　　最后，我们来看第三个问题，组方。

　　这个研究的治疗方是中风醒脑方，由4味中药组成，按照原文描述的顺序，这4味中药分别是人参、大黄、三七和川芎。

　　从功效分类角度看，人参是补气药，大黄是泻下药，三七是止血药，川芎是活血药。从诊疗方案角度看，人参补气，是元气败脱证的主药；大黄泻下，是痰热腑实证的主药；三七止血，一般在呕血便血时加用；川芎活血，一般在血瘀阻络时加用。

　　如此来看，此方很像是一个散弹枪，有补气有泻下，有活血有止血，有散寒有清热。它可能不是一个典型的脑血管病急性期治疗方，也不是一个典型的脑血管病恢复期的治疗方，而是一个补泻兼施的急性慢性两治方。

　　两治方的好处，就是普适性强。但两治方的不足，就是针对性弱。

　　对于急性脑出血这样的疾病，急性期的早期正确干预对于预后有着绝对重要的价值，这个时候，也许应该采用分期分方的治疗策略，在急性期采用纯粹的急性方，在恢复期采用纯粹的慢性方。这样，可能才是更为合理的策略。

　　如果从这个角度看，这个方子可能就不那么完美了。

　　为什么呢？

　　其一，我们前面在论述急性脑出血的证型时，反复提到风痰阻络、痰热上扰、痰热腑实、痰热内闭、痰蒙清窍的概念，这说明什么？对，说明在脑出血急性期的治疗过程中，“祛痰化痰消痰涤痰”非常重要。

　　所以，在诊疗方案推荐的治疗方中，多次出现半夏、天南星、瓜蒌、石菖蒲、竹茹、远志、桔梗、陈皮、茯苓等能够祛痰化痰消痰涤痰的中药。

　　而中风醒脑方中，竟然一个典型的祛痰中药都没有！这是不是说明，这个方子原本就不适合脑出血急性期凡是有痰证的患者使用呢？要知道，流行病学研究显示，这一类患者不在少数。这绝对是一个值得关注和思考的问题。

　　其二，我们注意到，该研究显示中风醒脑方的安全性良好，两组的不良反应发生率无统计学差异。但是呢，细心一看就会发现，治疗组的腹泻发生率是10.6%，对照组的腹泻发生率是6.5%，治疗组明显偏高。

　　【原文截图】

　　偏高的原因呢也很简单，可能因为有大黄。

　　从文章的给药方案上看，中风醒脑方的给药疗程，是从随机化入组开始用药，一直到第28天。所以，给药时长就是28天。而根据《中医内科常见病诊疗指南》，中风急性期的一般时间是“发病2周以内，神昏者可延长至发病4周”，中风恢复期的一般时间是“发病2周至6个月”。也就是说，28天的给药方案是横贯急性期和恢复期的。

　　但是，检索上述诊疗方案中恢复期的治疗，一般包括气虚血瘀证和阴虚风动证2个类型。气虚血瘀证就需要补气养血，补阳还五汤加减，常规不用大黄。阴虚风动证就需要养阴熄风，育阴通络汤加减，常规也不用大黄。至少从目前的诊疗方案角度看，大黄只出现在急性期的方案里。

　　所以，在急性脑出血之后的恢复期用药中，大黄可能从来就不是一个常规用药。如果用了不常规使用（或者说，不该用）的中药，可能副作用的增加就是不可避免的。

　　这也许就是中风醒脑方的尴尬之处，急性期常规用的祛痰药没用，恢复期不常规用的泻下药却用了，这怎么说呢，一言难尽。

　　还是那句话，像急性脑出血这样的疾病，早期的精准干预十分重要，所以需要分期分方治疗。这个时候，不够精准的通治方可能就不太合适了。

　　所以，只要从中医药理论角度稍作分析就会发现，这个随机双盲对照试验，可能是有问题的，是值得商榷和讨论的。

　　【临床试验也有局限性（图源Pixabay-PublicDomainPictures）】

　　好，基本内容写完了。

　　我们说的不一定都对，但希望能够引起大家的思考。

　　当然，这个研究还有其他一些问题，限于篇幅就不再展开。比如给药时长是28天，但随访时间更长，达到90天和180天。那么，在第29天开始到第90天的时间段内，需要明确这两组患者是否服用过其他中药。如果服用过其他中药，怎么确定两组具有可比性？如果没有服用其他中药，那这段恢复期也算是脑出血治疗的次黄金期，就这么荒废着，合适吗？

　　所以，一个随机对照试验，不管是不是双盲，是不是多中心，该有的局限性是一定会有的，能够提供的资料也是有限的。

　　所以，希望大家可以正确看待随机对照试验的优点和缺点，不要神化它。同时，更要能准确解读研究结果的含义，阳性结果的意义是什么，阴性结果的意义是什么，都要仔细思考和正确认识。

　　就这篇文章而言，其实它的研究结果应该更进一步的准确表述为：在不进行中医辨证的前提下，以不能完全识别具体症状改善（如失眠、心烦、纳差）的mRS评分为主要评价指标时，一个未纳入脑出血急性期常用的祛痰功效中药（如半夏、石菖蒲、竹茹）、未排除恢复期不常用的泻下功效中药（大黄）的复方制剂，给于中重度急性脑出血患者28天后，在90天随访时，未能显示出与空白对照组的疗效差异。

　　这样一说，是不是就清楚了很多？

　　因此，不遵循中医药理论，不选择能体现中医治疗特点的疗效评价指标，这样开展的临床试验得出阴性结果，其实是很正常的。它既不能肯定什么，也不能否定什么，只是从侧面告诉我们：中医药的传承创新，不是简单模仿别人就能做到的，而是需要严格遵循自己的思维，认真思考自己的特点，敢于发出自己的声音。

　　（作者系中药学博士、副主任药师；来源：昆仑策网【作者授权】，转编自“小金药师说药事”）